Cinéma international et comédies
Éclipse dans les années 90 et 2000
Après le triomphe de Camille Claudel en 1988, Isabelle Adjani disparaît du grand écran. Elle ne retrouve le chemin des plateaux qu'en 1993 pour les besoins du film Toxic Affair. Cette comédie, pour laquelle elle touche un cachet de 10 millions de francs, ce qui représente alors un salaire-record pour le cinéma français, est cependant un lourd échec critique et public[14]. La Reine Margot lui offre l'année suivante le rôle principal d'un nouveau film de prestige et lui vaut de renouer un temps avec le succès. Mais Diabolique, remake du film d'Henri-Georges Clouzot tourné aux États-Unis, où elle est opposée à Sharon Stone, ne rencontre pas les faveurs de la presse et des spectateurs. Ses prestations à l'écran se raréfient à nouveau.
Après quatre ans de retraite en Suisse, Isabelle Adjani revient à Paris à l'automne 2000 pour jouer sur la scène du théâtre Marigny La Dame aux camélias. En 2002, La Repentie, film écrit spécialement pour elle, est un nouvel échec commercial. La même année, elle interprète la comtesse Ellénore dans Adolphe de Benoît Jacquot, l'adaptation cinématographique du chef-d'œuvre de Benjamin Constant. En 2003, elle devient une vedette de cinéma hystérique et mythomane, prise dans la débâcle de 1940 dans Bon voyage de Jean-Paul Rappeneau. En dépit d'un accueil critique relativement favorable, ces deux nouvelles productions n'obtiennent pas le succès escompté.
Retour au premier plan
Après trois nouvelles années d'absence, Isabelle Adjani fait un retour sur les planches du Marigny à l'automne 2006, pour incarner le rôle titre de la pièce de Wolfgang Hildesheimer: La Dernière Nuit pour Marie Stuart, reine d'Écosse et de France, exécutée en 1587. Du 11 juin au 16 juillet 2007, elle tourne dans la région de Fontainebleau une nouvelle adaptation télévisée du Mariage de Figaro de Beaumarchais intitulée simplement Figaro et réalisée par Jacques Weber, où elle reprend le rôle de la comtesse Almaviva.

Isabelle Adjani à l'hôtel Amour, le 21 octobre 2012.
Durant le printemps 2008, Adjani tourne pour Arte La Journée de la jupe, film dans lequel elle incarne une professeur de banlieue qui perd ses moyens et prend sa classe en otage. Ce film, où elle apparaît fragile, métamorphosée et arrondie, fait sensation au Festival de La Rochelle. Il est diffusé sur Arte le 20 mars 2009 en avant-première (record d'audience historique de la chaîne avec 2,2 millions de téléspectateurs), puis dans les salles de cinéma à partir du 25 mars 2009. Malgré le boycott de nombreux distributeurs, le film rencontre un large public et le 5e César qu'elle reçoit pour ce film lui permet de revenir au premier plan de la scène médiatique. En 2010, elle apparaît dans un rôle secondaire mais remarqué de fantôme d'autoroute pour le duo Benoît Delépine-Gustave Kervern grâce à la comédie sociale à succès Mammuth, avec également Gérard Depardieu et Yolande Moreau.
Fin 2010, elle tourne le thriller De force de Frank Henry aux côtés d'Éric Cantona et Anne Consigny. Le film sort en octobre 2011 mais est un échec retentissant. La critique, à la suite de nombreux problèmes techniques lors des projections de presse, n'a pas la possibilité de voir le film avant sa sortie et donc de publier le moindre article. Sans aucune critique, le film passe inaperçu et disparaît très vite. Il est malgré tout édité en vidéo dès février 2012.
De mars à mai 2011, elle tourne David et Madame Hansen d'Alexandre Astier. Dans ce film, qui sort en salles le 29 août 2012, elle tient un rôle initialement prévu pour Alain Delon, et transformé en personnage féminin après la défection de ce dernier et l'arrivée d'Adjani sur le projet[15].
Durant l'année 2012, Isabelle Adjani fait partie de la distribution du film de Bollywood Ishkq in Paris (en), notamment aux côtés des stars indiennes Preity Zinta et Arjun Rampal. Le tournage a commencé en février. Six mois plus tard, quelques scènes n'avaient toujours pas été tournées, faute d'autorisations suffisantes dans de nombreux endroits de Paris. C'est à Prague que le tournage dut se terminer.
En janvier 2014, elle est promue au grade de commandeur de l'ordre des Arts et des Lettres (2014)[16]. En juin 2014, elle figure au générique de la comédie Sous les jupes des filles, le premier long métrage de la comédienne Audrey Dana. À partir du mois d'octobre, Isabelle Adjani est sur la scène du théâtre de Paris pour la création de la pièce américaine Kinship de Carey Perloff, mise en scène par Dominique Borg aux côtés de Vittoria Scognamiglio et Niels Schneider[17],[18].