Après Les Quatre cent coups, Truffaut filme Tirez sur le pianiste, adapté d'un roman noir de David Goodis, avec Charles Aznavour et Marie Dubois. Il y fait le portrait d'un pianiste raté et ravagé par le doute. Comme souvent dans sa carrière, il réalise le film en réaction à son film précédent. Alors que Les Quatre Cents Coups était un film très « français », Tirez sur le pianiste est plus influencé par le cinéma américain. Le film est aussi fait en réaction à sa nouvelle notoriété.

Truffaut qui vient de passer brutalement de l'ombre à la lumière avec le succès fulgurant des Quatre Cents Coups, raconte ici l'histoire d'un homme qui passe de la célébrité à l'anonymat. Le succès de son précédent film a paradoxalement déçu Truffaut qui voit son film apprécié par des gens qui n'aiment pas vraiment le cinéma. En réaction, il souhaite faire un film pour cinéphiles.

Son troisième film, Jules et Jim, adapté du roman du mm nom d'Henri-Pierre Roché, raconte l'histoire d'un pur amour à trois. Le film est de nouveau un grand succès public avec 1,5 millions d'entrées. À partir de là, ses films sont vendus à l'étranger par Alain Vannier. Avec ses trois premiers longs métrages, François Truffaut s'est déjà imposé comme un grand réalisateur.

En 1963, Les Films du Carrosse coproduisent Mata Hari, agent H 21, et Truffaut participe à la rédaction des dialogues et du scénario. La célébrité redoublée par Jules et Jim lui vaut, en 1965, d'être le sujet exclusif d'une émission de télévision, Cinéastes de notre temps.

En février 1968, Truffaut prend la défense d'Henri Langlois menacé d'être démis de ses fonctions de directeur de la cinémathèque française. Il se retrouve à la tête du Comité de défense de la Cinémathèque. Il réalise ensuite Fahrenheit 451, un film de science-fiction adapté du célèbre roman de Ray Bradbury dont le rôle principal est initialement prévu pour Paul Newman et Terence Stamp.

En 1969, François Truffaut réalise La Sirène du Mississipi avec Catherine Deneuve et Jean-Paul Belmondo. Le public est à nouveau au rendez-vous avec 1,2 millions d'entrées. Il réalise ensuite L'enfant sauvage. Giulio Angioni le considère comme « le plus anthropologique de ses films.» Le film rassemble 1,4 millions de spectateurs.

La reconquête du public (1971-1979)
Truffaut retrouve l'œuvre d'Henri-Pierre Roché en 1971 et porte à l'écran le second roman de l'auteur, Les Deux Anglaises et le continent qu'il présente dans Italiques. Le succès public est moins grand (400 000 entrées en France).

Dans Une belle fille comme moi, il raconte l'histoire d'un sociologue (André Dussolier) fasciné par son objet d'étude, la criminelle Camille Bliss (Bernadette Lafont). À l'encontre de toute morale, Camille Bliss fait accuser le sociologue du meurtre de son compagnon et échappe à la prison tandis que le sociologue termine enfermé en prison. Le film rassemble 680 000 spectateurs.

Avec La Nuit américaine, François Truffaut réalise un film sur le cinéma à l'ancienne. Il y montre un film en train de se faire et incarne lui-même le rôle du réalisateur tandis que Jean- Pierre Léaud incarne l'acteur principal du film.(erreur) Le film rassemble 820 000 spectateurs. En 1973, à l'occasion de la sortie de La Nuit américaine, il se brouille définitivement avec Jean-Luc Godard par lettres interposées.

En 1975, il réalise L'Histoire d'Adèle H. avec Isabelle Adjani dans le rôle titre. Le film rassemble 750 000 spectateurs. Après Les Quatre Cents Coups et L'Enfant sauvage, il revient au thème de l'enfance avec L'Argent de poche (1976). Le film rencontre un grand succès public (1,8 millions d'entrées).

Fasciné par le journal intime d'Henri-Pierre Roché, François Truffaut demande à Michel Fermaud de lui confier des anecdotes pour le scénario de L'Homme qui aimait les femmes. Le film sorti en 1977 rassemble 950 000 spectateurs en salles.

François Truffaut apparaît comme acteur de plusieurs de ses films : La Chambre verte (1978), La Nuit américaine (1973), L'Enfant sauvage (1970). Il apparaît également dans L'Histoire d'Adèle H. (1975), furtivement au début de L'Homme qui aimait les femmes (1977), ainsi qu'au début de L'Argent de poche (1976).

Il réalise ensuite un film sur la mort, La Chambre verte, adapté du roman L'Autel des morts de l'écrivain américain Henry James. Il y incarne un personnage étrange et hanté par la mort qui préfère la compagnie de ses amis morts à celle des vivants. Le film déroute le public (150 000 entrées).

En 1977, il accepte de jouer dans Rencontres du troisième type de Steven Spielberg, dans le rôle du scientifique français Lacombe. Spielberg est en effet un grand passionné de la filmographie de Truffaut et voulait absolument que ce dernier vienne jouer dans son film. Comme Truffaut n'est pas parfaitement bilingue, Spielberg accepte qu'il parle en français et que ses propos soient traduits par un collègue dans la version originale. Son modèle pour le savant français est Jacques Vallée.

 Après le Dernier Métro, Truffaut revient à une histoire intime, simple, une relation de couple d’apparence banale, avec un parti pris de recul et de neutralité dans La Femme d'à côté. Au début, Bernard est un homme monolithique, sûr de lui, responsable, avec une vie de famille et un métier. L’apparition de Mathilde va ressusciter une passion ancienne et sa puissance possessive va inexorablement fragiliser Bernard, jusqu’à lui faire perdre tous ses repères, familiaux, sociaux, professionnels. Le film rassemble 1 million de spectateurs.

Dernières années (1980-1984)
Au début des années 80, il a le projet d'adapter avec son scénariste Jean Gruault le roman de Paul Léautaud Petit ami sur une tentation incestueuse entre un fils et sa mère. Ce projet est finalement abandonné. Il travaille ensuite avec son scénariste Jean Gruault à l'écriture d'une saga suivant des personnages dans la France du début du xxe siècle.

En juillet 1983, il loue la maison de Michel Berger, lui-même en pleine composition de la bande-originale du film Rive droite, rive gauche de Philippe Labro (1984), située en bordure de la ville d'Honfleur, en Normandie. Il doit y passer tout l'été avec Fanny Ardant et travailler sur ses scénarios, notamment La Petite Voleuse et Belle Époque. Mais il est pris d'une attaque violente qui le conduit aux urgences : il vient d'avoir la première manifestation de sa tumeur cérébrale.

En mars 1984, il apparaît sous le masque de la maladie dans l'émission Apostrophes que Bernard Pivot lui consacre à l'occasion de la réédition, sous le titre Hitchcock/Truffaut, du livre qu'il avait publié sur son maître en 1966. L'intervention chirurgicale ayant été trop tardive, la mort survient le 21 octobre 1984 à l'hôpital américain de Paris de Neuilly-sur-Seine. Il est incinéré au cimetière du Père-Lachaise et ses cendres sont déposées au cimetière de Montmartre à Paris.

Vie privée

François Truffaut se marie le 29 octobre 1957 avec Madeleine, fille d'Ignace Morgenstern, propriétaire de la société de distribution cinématographique Cocinor7. Il en a deux filles, Laura, née le 22 janvier 1959, et Éva, née le 28 juin 1961. Homme à femmes incorrigible, il divorce en 1964.

En 1968, Truffaut fait une demande en mariage à la famille de son actrice préférée et sa cadette de seize ans, Claude Jade, « la petite fiancée du cinéma », encore mineure, qui a tourné dans Baisers volés. Mais il ne se présente pas à la cérémonie, fuyant un second mariage dans ses activités professionnelles et politiques liées à l'affaire Langlois.

La question de l'engagement politique du cinéaste lors de mai 68 est l'occasion d'une scission entre les anciens amis de la Nouvelle Vague, François Truffaut défendant la position modeste d'un homme accomplissant sans hypocrisie son métier à l'adresse du spectateur plutôt qu'au service d'une cause que celui-ci n'a pas achetée avec son billet. Truffaut et Claude Jade resteront d'excellents amis et il la fera tourner dans Domicile conjugal et L'Amour en fuite.

À partir du tournage de la Sirène du Mississipi en 1969, il entretient avec Catherine Deneuve une histoire d'amour discrète. Le départ de Catherine à la fin de l'année 1970 le plonge dans une dépression lourde. Le roman d'Henri-Pierre Roché, Deux Anglaises et le continent, qu'il a adapté en 1971, est le seul livre qu'il emmena à la clinique où il fut soigné par une cure de sommeil.