Elle sombre alors dans la folie. On l'interne pour « psychose chronique » le 31 janvier 1932 à l'hôpital psychiatrique de Clermont et dès lors elle ne pratique plus son art.Ses œuvres sont pourtant exposées par Uhde : en 1932, exposition Les Primitifs modernes à Paris ; en 1937-1938, exposition Les Maîtres populaires de la réalité, à Paris, Zürich, New-York (MOMA) ; en 1942, exposition Les Primitifs du XXe siècle à Paris ; en 1945, exposition consacrée à Séraphine seule à Paris.

Elle meurt de faim à 78 ans le 11 décembre 1942 dans l'annexe de l'hôpital à Villers-sous-Erquery, dans le dénuement et les dures conditions des asiles sous l'Occupation allemande. Séraphine Louis est enterrée dans une fosse commune.

Son dossier porte la mention"cueille de l'herbe pour manger la nuit ; mange des détritus".  Le musée Maillol à Paris, le musée d'art de Senlis, le musée d'art naïf de Nice, le LaM à Villeneuve-d'Ascq et le Centre Pompidou-Metz possèdent plusieurs de ses œuvres.