Après plusieurs films de télévision et de petites apparitions au cinéma, son premier grand rôle est dans la comédie romantique Quand Harry rencontre Sally. Le succès du film colle à Ryan l'étiquette d'une pétillante et charmante, mais incurable romantique. Elle essaie plusieurs fois de casser cette image et obtient d'excellentes critiques pour son travail dans Pour l'amour d'une femme — où elle joue une alcoolique — et Courage Under Fire — où elle joue un officier tué au combat.
 
Nombre de ses films dans les années 90 sont des succès à travers le monde. Elle a une complicité avec l'acteur Tom Hanks visible à l'écran dans trois films où ils tiennent les rôles principaux (Joe contre le volcan, Nuits blanches à Seattle et Vous avez un mess@ge). Ce dernier est le plus gros succès de Meg Ryan pour les années qui suivent. Elle a aussi été la voix d'Anastasia, héroïne du film épo..DU MÊME NOM.Elle a deux sœurs et un frère.