Enfant, Susan est élevée au sein d'une famille très conservatrice. Elle est scolarisée dans un établissement catholique et se fait remarquer par son attitude effrontée et insolente[réf. nécessaire]. Elle obtient un diplôme à la Catholic University of America Drama School avant de commencer sa carrière, entre le mannequinat et des petits rôles au théâtre et à la télévision.

Elle fait ses débuts au cinéma en 1970 dans Joe, c'est aussi l'Amérique (Joe) de John G. Avildsen. Mais c'est dans La Kermesse des aigles, où elle donne la réplique à Robert Redford, et dans le film culte The Rocky Horror Picture Show, dans lequel elle campe Janet Weiss, une jeune femme naïve, qu'elle se fait connaître.

Elle reçoit sa première nomination à l'Oscar de la meilleure actrice en 1982 pour Atlantic City. Elle côtoie Shirley MacLaine dans L'Amour à quatre mains en 1980, Gena Rowlands dans Tempest ou Catherine Deneuve en scènes lesbiennes dans Les Prédateurs (1983) de Tony Scott avant de "cartonner" sur le grand écran dans la comédie fantastique Les Sorcières d'Eastwick en 1988 aux côtés de Jack Nicholson, Cher et Michelle Pfeiffer, et la même année dans Duo à trois avec Kevin Costner.(ce film est à chier)