Après avoir tourné dans Une trop belle cible de Dennis Hopper où elle interprète une jeune femme témoin d’un meurtre de la mafia, qui s’enfuit en changeant d’identité, elle réitère sa performance des Accusés, en 1991 en interprétant la jeune recrue du F.B.I. Clarice Starling dans le thriller Le Silence des agneaux de Jonathan Demme. Le film, qui la fait jouer aux côtés d’Anthony Hopkins, lui apporte la gloire internationale.
La préparation du film se fit dans un grand souci de réalisme. Pour se familiariser avec l'univers des agents du F.B.I., elle effectua avec Scott Glenn un long travail de préparation avec eux, et passa beaucoup de temps à étudier les techniques, mais également l'état d'esprit de ces personnes.
Lors de la sortie du film, Jodie Foster s'est exprimée sur son point de vue de l'histoire et sur son personnage, refusé par Michelle Pfeiffer: « Durant toute notre petite enfance, on vit toute une série d'évènements qui vont influencer nos réactions, toute notre vie : les petits drames, les tragédies qu'on subit alors peuvent conduire un individu à assassiner des gens, et un autre à essayer de les sauver. »
Le rôle de Clarice Starling, un des plus marquants de sa carrière cinématographique, sera récompensé par un autre Golden Globe, battant cette fois-ci Annette Bening pour Bugsy, Laura Dern pour Rambling Rose, Geena Davis et Susan Sarandon pour Thelma et Louise.
Elle sera également gratifiée d'un second Oscar d'interprétation, trois ans après celui obtenu pour Les Accusés, évinçant comme aux Golden Globes Laura Dern, Geena Davis, Susan Sarandon mais également Bette Midler pour For the Boys.
Le Silence des agneaux rafle, à la surprise générale, les cinq statuettes majeures (meilleur film, meilleur réalisateur pour Jonathan Demme, meilleur acteur pour Anthony Hopkins, meilleure actrice pour Jodie Foster et meilleure adaptation pour Ted Tally, et ce malgré la banqueroute de la maison de production Orion et le manque de budget publicitaire qui en découlait), ce qui permet à Jodie Foster de remporter son second oscar et de réaliser la plus belle performance de sa carrière.
Hannibal (film, 2001).
En 2001, Jodie Foster s’est vue proposer de reprendre son rôle de Clarice Starling, dans la suite du Silence des agneaux : Hannibal. Par l'intermédiaire de son agent, l'actrice a fait savoir qu'elle ne le reprendrait pas. Elle estimait que s'investir dans cette production pourrait compromettre la mise en chantier de Flora Plum, son troisième film en tant que réalisatrice, depuis toujours en préparation.
Elle expliqua également au magazine W : « Je gagnerai plus d'argent en tournant Hannibal. Mais à quoi bon, si ce film trahit Clarice,qui est pour moi,d'une façon étrange, une personne à part entière. Le film fonctionnait parce que les gens croyaient en son héroïsme. Je ne l'interpréterai pas avec des attributs négatifs qu'elle n'a jamais eus. »
Jodie Foster avait demandé aux scénaristes de changer la fin jugée trop invraisemblable. Les réactions vis-à-vis de ce refus n’ont pas été tendres. La presse anglaise rapporte que le producteur Dino De Laurentiis et Anthony Hopkins se sentent outragés. « Anthony était vraiment furieux » raconte un proche de l'acteur gallois. « Le chemin a été long avant d'avoir le bon script, mais la dernière version est grandiose. Tout le monde croyait que Jodie allait être contente. À ce propos, Anthony pensait que cela était primordial pour retrouver l'alchimie entre les deux personnages (…) Il se sent complètement trahi par cette femme. »
Malgré tout, Anthony Hopkins et Jodie Foster s’entendent toujours à merveille. C’est Julianne Moore qui a repris le rôle de l’actrice.
Au cours du développement de Dragon rouge, troisième volet de la quadrilogie Hannibal Lecter, Jodie Foster devait faire une apparition clin d'œil dans le film, comme le début du Silence des agneaux. Mais la rumeur a été démentie par Brett Ratner le réalisateur du dernier volet.
