Travesti en femme pour interpréter le comédien au chômage de Tootsie (1982), l'acteur émeut en autiste prodige chaperonné par Tom Cruise, dans Rain Man (1988). Deux grands succès, qui lui valent une nouvelle nomination à la statuette du meilleur acteur (Tootsie) puis un deuxième Oscar pour Rain Man en 1989.
On retrouve dès lors Dustin Hoffman, toujours irréprochable, dans des films moins marquants, comme Hook ou la revanche du Capitaine Crochet de Steven Spielberg (1990 (ça je n'ai pas aimé), ou Alerte de Wolfgang Petersen(Bof..) (1995), même s'il s'illustre en 1992 dans le satirique Héros malgré lui de Stephen Frears .
Retour à un ton polémique en 1997 avec Mad City de Costa-Gavras, et Des hommes d'influence de Barry Levinson, dans lequel l'acteur incarne un cynique producteur hollywoodien.
En 1999, l'acteur endosse la soutane pour le Jeanne d'Arc de Luc Besson, se faisant ensuite plus discret durant quelque temps, avant un retour amorcé en 2003.
Enchaînant les tournages à un rythme de plus en plus soutenu, parfois pour de simples apparitions (Les Désastreuses aventures des orphelins Baudelaire), il campe un directeur de théâtre pince-sans-rire et débonnaire dans Neverland, avant de retrouver la même année Robert De Niro à l'affiche d'une pure comédie, Mon beau-père, mes parents et moi, et de s'adjoindre à l'impressionnant casting du quatrième film de David O. Russell, J'adore Huckabees.
En 2006, il joue dans Le Parfum, histoire d'un meurtrier de Tom Tykwer avant de jouer dans L'Incroyable Destin de Harold Crick de Marc Forster. Particulièrement fier du film, il collabore à nouveau avec son scénariste, Zach Helm, pour son premier film, la comédie fantastique Le Merveilleux Magasin de M. Magorium,(pas aimé sorry) en 2008., il est fait commandeur dans l'ordre des Arts et des Lettres.
